İNTEGRATİF KANSER SAVAŞINDA KİLİT HORMON: İNSÜLİN
Günümüzde kanser gelişme sürecinin oldukça karmaşık olduğu, kanser tedavisinde sadece tıbbi tedavileri kullanmanın başarı şansının çok yüksek olmadığı bilinmektedir. İnsülin ve kanser ilişkisi son zamanlarda önem kazanmaya başlayan konulardan birisidir.
İnsülin, normal ve kanser hücrelerinde bulunan reseptörleri aracılığı ile etkisini gösterir. Şeker ve amino asitlerin hücreye girmesini uyararak hücrenin büyümesini uyarmaktadır. İnsülin ve IGF-I isimli hormon da seks hormonlarının sentezini uyarmaktadır. İnsülin ve IGF-I, hücre içinde önemli rol oynayan tirozin kinaz ismi taşıyan büyüme, çoğalma sinyal yolağının da önemli bir uyaranıdır. IL-6, CRP, TNF-α, fibrinojen, ICAM-I ve VCAM-I gibi moleküllerin serumda artışıyla seyreden düşük dereceli inflamatuar olaylarda insülin direnci gelişebilmekte ve bu da insülin düzeylerinde artışa neden olmaktadır.
Özellikle IL-6 ve CRP gibi inflamatuar göstergelerde artış olması bir çok kanserde sağkalımı olumsuz etkilemektedir. İleri evre kanserlerde bu olaya sıklıkla kilo kaybı eşlik ederken, daha erken evre hastalıklarda kilo kaybı olmadan da bu göstergelerde artış olabilmektedir. Özellikle şişmanlık ve insülin direncinin birlikteliği kanserli hastalarda sonuçları olumsuz etkilemektedir. Kanserli hastalarda sıkıntı ile birlikte gelişen depresyon da IL-6 ve CRP gibi göstergelerde artışa neden olarak insülin direncine neden olmaktadır.
İnsülin ve kalınbarsak kanseri:
Şişmanlığın kalınbarsak kanseri riskini arttırdığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Fiziksel aktivitenin ise kalınbarsak riskini azalttığı gösterilmiştir. Bu etkinin temelinde insülin direnci ve buna bağlı insülin seviyelerinde artışın yattığına inanılmaktadır. Yüksek glisemik diyet, tip 2 şeker hastalığı, yemek sonrası şeker yüksekliği gibi durumların kalınbarsak kanseri ile ilişkisi gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında insülin direncini azaltmaya yönelik yapılan diyet değişikliklerinin kanser gelişme riskini azalttığı gösterilmiştir. Tam tersine insülin direncini arttıran ve insülin düzeylerinde artışa neden olan diyetin de kanser gelişimini kolaylaştırdığı saptanmıştır. Hormon replasman tedavisi (HRT) alan kadınlarda kalınbarsak kanseri riski azalırken, meme kanseri riskinde artış olmaktadır. HRT’ nin kalınbarsak kanseri riskini azaltmasında dışarıdan verilen dişilik hormonunun insülin metabolizmasını etkilemesinin rolü olduğuna inanılmaktadır. Şeker hastalığı olan kadınlarda ise HRT’ nin kalınbarsak kanserine karşı koruyucu olmadığı, bunun da şeker hastalığına bağlı insülin yüksekliği ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda şeker yüksekliği veya insülin direnci olan hastalarda kalınbarsak kanseri nedeni ile ameliyat olmuş evre 2-3 hastalarda sağkalım sonuçlarını olumsuz etkilediği gösterilmiştir.
Son zamanlarda kalınbarsak kanseri sıklığının artmasında hareketsiz yaşam, şişmanlık ve beslenme tarzında değişiklik ile birlikte insülin direnci ve insülin yüksekliğinin rol oynayabileceği ileri sürülmektedir.
İnsülin ve Prostat kanseri:
Şişmanlık prostat kanseri riskini arttırmamaktadır. Fakat, şişman olan prostat kanseri hastalarının yaşam sürelerinin şişman olmayan hastalara göre daha kısa olduğu gösterilmiştir. Çalışmalarda insülin direnci ve IGF-I yüksekliğinin prostat kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir. İnsülin direnci ve şişmanlık prostat kanserinin sonuçlarını olumsuz etkilemektedir.
Prostat kanserinde diyetsel değişikliklerin yararlı olabileceği düşünülmektedir. Bunun en güzel örneği domateste bol miktarda bulunan likopen maddesidir. Likopenin prostat kanserli hastalarda PSA düzeylerini ve cerrahi sınır pozitifliği oranlarını düşürdüğü gösterilmiştir. Düşük yağ içeren diyet ve egzersizin de prostat kanseri riskini arttıran IGF-I düzeylerini azalttığı gösterilmiştir; bu bulgu diyet ve egzersiz programının prostat kanseri görülme sıklığını azaltmada yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Bu tür hormonal değişikliklerin prostat kanser hücrelerini de öldürdüğü gösterilmiştir.
İnsülin ve Pankreas kanseri:
Pankreas kanserinin sigara içilmesi ve şeker hastalığı ile ilişkisi iyi bilinmektedir. Daha önceleri şeker hastalığının kanserin pankreas bezinin çalışmasını bozduktan sonra geliştiğine inanılırken, son zamanlarda şeker hastalığının ve insülin direncinin pankreas kanseri gelişmesini uyardığı düşünülmektedir.
Şişmanlarda pankreas kanseri riskinin arttığı gösterilmiştir. Şişman veya kilolu hastalarda düzenli yapılan egzersizin pankreas kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir.
Çalışmalarda bozulmuş glukoz toleransının ve gizli şeker hastalığının pankreas kanseri riskini arttırdığı düşünülmektedir. Şeker hastalığı tanısı daha önceden konsa bile pankreas kanserli hastalarda sağkalım sonuçlarını olumsuz etkilemekte ve pankreas kanseri riskini arttırmaktadır. Yüksek glisemi değerlerine sahip gıda veya yüksek fruktoz içeren gıdalarla beslenenlerde de pankreas kanseri riskinin arttığı gösterilmiştir. Eğer kişi şişman ve az egzersiz yapıyorsa, yüksek glisemi değerlerine sahip gıdalarla beslendiğinde pankreas kanseri riski çok belirgin artmaktadır (yaklaşık 3 kat).
Pankreas kanseri hücrelerinde insülin ve IGF-I reseptörleri bol miktarda bulunmaktadır. IGF-I aktivasyonu ile kanser hücrelerinde çoğalmada artış olurken ölümde azalma ortaya çıkmaktadır. COX-2 inhibitörleri olarak bilinen ilaçların ve lipofilik askorbik asit türevlerinin (ascorbate stearate) IGF-I etkisini azaltarak pankreas kanseri hücrelerini öldürdüğü gösterilmiştir. İnsülinin pankreas kanseri hücrelerinde şeker kullanımını arttırarak ve DNA sentezini arttırarak büyümeyi uyardığı gösterilmiştir. Ayrıca insülin yüksekliğinin pankreas kanseri gelişme riskini arttırdığı saptanmıştır. Bu bulgular şişmanlık ve pankreas kanseri görülme sıklığı arasındaki ilişkiyi açıklamaktadır.
İnsülin ve Meme kanseri:
Meme kanseri insülin ve IGF-I hormonlarının etkisinin en iyi bilindiği hastalıkların başında gelmektedir. Dişilik hormonlarının özellikle menopozdaki kadınlarda meme kanseri ile ilişkisi iyi tanımlanmıştır. İnsülinin de son yıllarda meme kanserinin gelişmesinde önemli rol oynadığını düşündüren kanıtlar artmaktadır.
Özellikle genç kızlık veya orta yaşta kilo alımının neden olduğu şişmanlığın, menopoz sonrası dönemdeki kadınlarda meme kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir. Meme kanseri tanısı anında şişmanlık bulunmasının sonuçları olumsuz etkilediği bir çok çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca 424.168 kadını kapsayan bir çalışmada aşırı kilolu veya şişman olmanın meme kanserinden ölme riskini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışmalarda şişmanlık ile büyük tümör çapı, yüksek derece ve lenf nodu tutulumu arasında ilişki olduğu saptanmıştır. Bu sonuç yağ dokusunda dişilik hormonunun oluşumunun artması ile ilişkili olsa bile, benzer ilişkinin hormon reseptörü negatif hastalarda da olduğu gözlenmiştir. Bir çalışmada menopoz sonrası meme kanserli kadınlarda aşırı şişmanlık olmasının ölüm riskini arttırdığı, ince yapılı kadınlara göre daha saldırgan özelliklere sahip meme kanseri görüldüğü saptanmıştır. Bunun altında insülin ve IGF-I’ in yattığı düşünülmektedir.
İnsülin direncinin tipik göstergelerinden olan erkeksi-karın tipi şişmanlık olanlarda meme kanseri riskinin arttığı iyi bilinmektedir. Şeker hastalığı hikayesi olanlarda veya yüksek glisemik değerlere sahip diyetle beslenenlerde meme kanseri görülme riskinin arttığı gösterilmiştir. Başka çalışmalarda da insülin direnci, insülin veya IGF-I yüksekliğinin meme kanseri riskini arttırdığı saptanmıştır. Yapılan bir çalışmada şeker hastalığı olmayan, açlık insülin düzeyleri yüksek olan meme kanserli hastalarda hastalık tekrarlama ve ölüm oranının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Meme kanseri hücreleri yoğun olarak insülin ve IGF-I reseptörlerini içermektedir. Aşırı kilolu olan meme kanserli hastalarda IGF-I reseptörlerinin arttığı gösterilmiştir. İnsülin/IGF sistemi ve östrojen reseptörü, EGF/HER2-neu’ dan oluşan diğer büyüme yolakları arasında ilişki olduğuna inanılmaktadır. Bu ilişki nedeni ile IGF-I ve dişilik hormonu, meme kanseri hücresinin çoğalmasını daha da arttırabilir. Antiöstrojen olan tamoksifenin IGF-I seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. Özellikle postmenapozal şeker hastalığı olan meme kanserli hastalarda tamoksifenin etkisiz kalmasının altında insülin yüksekliğinin ER’ nün engellenmesini etkisizleştirmesinin yattığına inanılmaktadır.
Çalışmalarda IGF-I yüksekliğinin kemoterapinin meme kanseri hücrelerini öldürme yeteneğini azalttığı gösterilmiştir. Trastuzumab olarak isimlendirilen HER2-neu’ ya karşı geliştirilmiş monoklonal antikora karşı direnç gelişiminde IGF-IR uyarımının artmasının önemli rol oynadığı saptanmıştır. Benzer şekilde glioblastoma hücrelerinde anti-EGFR tedaviye ve radyoterapiye karşı direnç gelişminde de önemli rol oynadığı gözlenmiştir.
İnsülin/IGF-I etkisinin temel yolağı olan PI3K-Akt, nuklesa geçince hücre büyümesini durduran p27’ yi fosforile ederek fonksiyonunu engellemektedir.
Meme kanserinde insülinin doğrudan kendi etkisi veya IGF-IR düzeyini arttırarak yaptığı dolaylı etkiler sayesinde tümör hücrelerinin saldırganlığı ile tedaviye direnç gelişebilir. Ayrıca IGF-IR düzeylerinin artması kemoterapi, hormonoterapi ve hedefe yönelik tedavilerin etkisini bozabilmektedir. Ayrıca insülin direncinde görülen inflamatuar tablo da salınan sitokinler aracılığı ile anjiyojenezisin artmasını, çoğalmanın uyarılmasını sağlayabilir. Bu nedenle insülin direnci, insülin veya IGF-I yüksekliği egzersiz ve diyet gibi daha basit ve zararsız yaklaşımlarla değiştirilebilir. Bu da tıbbi tedavinin başarı şansını arttırabilir.
Meme kanserli hastaların tedavilerinde karşılaşılan en önemli sorun, tedaviler esnasında veya sonrasında kilo alınmasıdır. Bu kilo alınmasının ise tedavi başarısını bozan faktörlerin başında geldiği unutulmamalıdır. Günümüzde egzersiz ve beslenme programları ile ilgili yoğun olarak araştırma yapılmaktadır. Azalmış aktivite ve yüksek kalori içeren beslenme tarzının neden olduğu metabolizma değişikliklerinin meme kanserini olumsuz etkilediği düşünülmektedir. Meme kanseri tanısı alımış hastaların kilo almaması, aşırı kilonun ise kontrollü bir şekilde verilmesi gereklidir.
Stres ve İnsülin ile Kanser İlişkisi:
Günümüzde stres ve kanser ilişkisi ile ilişkili yoğun olarak araştırma yapılmaktadır. Stresin kanserli hastalarda sonuçları olumsuz etkileyebileceği gösterilmiştir. Depresyonu olan erken evre meme kanserli hastaların sonuçlarının daha kötü olduğu gösterilmiştir. Mutsuz ve ümitsizlik gibi duyguların da sonuçları olumsuz etkilediği saptanmıştır. Günümüzde kalp krizi ve koroner bypas cerrahisi sonrası psikolojik durumun sağkalımı etkilediği çok iyi bilinmektedir. Fakat kanserli hastalarda psikolojik durumun sıklıkla göz ardı edildiği ve hastaların büyük çoğunluğunda psikolojik bozukluğun atlandığı gözlenmiştir. Bu durum, hastalığın sonuçlarını olumsuz etkileyebilecek psikolojik bozukluklara yeterli önem verilmemesine bağlı ortaya çıkmaktadır. Destek gruplarına katılarak psikoterapi alan hastaların sonuçlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir. Stres hormonu olan kortizol ritminin bozulması ve diurnal ritmin kaybolmasının meme kanserli ve kalınbarsak kanserli hastalarda sağkalımı olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bunun altında NK isimli bağışıklık hücrelerinin sayısında azalma yatmaktadır.
Yapılan çalışmalarda akıl-vücut tekniklerinin stresi azalttığı, bağışıklık sistemini düzenlediği, bu nedenle de destek gruplarına katılan hastalarda daha iyi sonuçların azaldığı düşünülmektedir.
İmmun sistemin etkinliğinin arttırılmasının kanser tedavisinde etkinliği ile ilgili bir çok çalışma yapılmıştır. Melanom, böbrek kanseri ve lenfomada bu yöntemin yararlı olduğu gösterilmiştir. Meme ve akciğer kanseri dokularında lenfosit infiltrasyonu olmasının prognozu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu beklenmeyen bulgunun nedeni olarak bu lenfosit grubunda immun sistemi baskılayan T lenfosit alt grubunun olduğu gösterilmiştir. Bağışıklık sisteminin uyarılmasının kanser tedavisinde çok etkili olduğunu düşünen tamamlayıcı tıp uygulayıcıları bu sonuçlar nedeni ile beklenen etkiyi elde edememektedirler. Günümüzde ise daha modern tedavi yaklaşımları olan monoklonal antikorlar, spesifik tümör aşıları ile başarılı sonuçlar elde edilmektedir.
Stres ve kanser ilişkisinde açıklayıcı mekanizma olarak kortizolün insülin/IGF aksını etkilemesi olduğu ileri sürülmektedir. Kortizol yüksekliği insülin direncine neden olmaktadır. Hayvan çalışmalarında stresin kortizol düzeylerini arttırdığı ve bunun insülin yüksekliğine, sonrasında da kalori alımından bağımsız kilo alımına neden olduğu gösterilmiştir.
Psikososyal stresin insülin direncine neden olduğu ve santral-abdominal-viseral tip şişmanlığa neden olduğunu düşündüren bilimsel kanıtlar giderek artmaktadır. Çalışmalarda kronik stres ile viseral şişmanlıkta artış ve insülin direnci arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Strese yanıt olarak insülin düzeylerinde artış ve inflamatuar bulgularda artış olması oksidatif durum, yaşlanma ve kalp-damar hastalığı riskinde artış gözlenmektedir. İnsülin yüksekliğinin kanser etiyolojisinde ve sonuçlarında etkili olduğunun gösterilmesi nedeni ile stres-kanser arasındaki bir ilişki olabileceği düşünülmektedir.
Şişmanlık, insülin ve kanser ilişkisinin hedeflendiği yaklaşımlar:
İnsülin ve IGF hormonlarının kanser ile ilişkisini düşündüren bilimsel kanıtlar giderek artmaktadır. Erken dönemde kalori alımının kısıtlanmasının yaşam süresini uzattığı ve kanser riskini azalttığı iyi bilinmektedir. Bu sonuçların kısmen IGF üzerinden olmaktadır. Çalışmalarda IGF-1R’ nün yaşlanma ile ilişkili olduğu, IGF geninde mutasyon olmasının yaşam süresini %30-40 uzattığı saptanmıştır. Daha önceleri yiyecek kısıtlı elde edilebilirken günümüzde bollaşmış ve elde edilmesi kolaylaşmıştır. Aynı zamanda da egzersiz azalmıştır. Bu da modern toplumların hastalığı olan şeker hastalığının görülme sıklığında artışa neden olmuştur. Kalorinin aşırı miktarda alınması insülin salınımını uyarmakta, o da fazla şekerin yağ olarak depolanmasını sağlamaktadır. Gelişmiş ülkelerde bu durum daha fazla görülmekte olup, az gelişmiş ülkelerde de beslenme tarzı giderek gelişmiş ülkelere benzemektedir. Rahim içinde büyüme geriliği nedeni ile düşük doğum kilosuna sahip çocuklarda erişkinlikte şişmanlık, şeker hastalığı ve kalp hastalığı riskinde artış olmaktadır. Bu bulgular hayatın erken dönemlerinde kalori alımının kısıtlanmasının erişkinlikte şişmanlık, insülin direnci, kanser ve kalp hastalığı riskini azaltabileceği düşünülmektedir.
Günümüzde çeşitli mikroorganizmalara karşı etkin tedavilerin geliştirilmesi ve immun sistemin desteklenmesi, bu hastalıklardan ölümü azaltırken yaşam sürelerinde uzamaya neden olmuştur. Kanserli hastalarda çevresel kanda veya tümör dokusunda regülatör T lenfositlerinin (CD4+, CD25+) bulunmasının prognozu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu hücreler, otoimmunite riskini azaltırken yabancı antijenlerin tanınmasını da engelleyebilmektedirler.
Özellikle viseral-abdominal tip şişmanlık kanser ile savaşta önemli hedeflerden birisi olabilir. Bu tip şişmanlığın kanserle ilişkisinin gösterilmesi nedeni ile diyet ve beslenme, egzersiz ve stresin azaltılmasına yönelik tedaviden oluşan yaşam tarzında değişiklikler yapılabilir.
Egzersizin insülin duyarlılığını arttırdığı, şişmanlığın kanser riskini arttırıcı etkisini azalttığı bilinmektedir. Bu nedenle egzersiz mutlaka kanser tedavisinde destekleyiciler içinde yer almalıdır. Şiddetli stres insülin direncine neden olabilmekte, bunun engellenmesinde de stres tedavisi ile diyet ve egzersiz yararlı olmaktadır.
İleri evre kanserlerde insülin direnci ve şeker yüksekliği bir fenomen olarak ortaya çıkmaktadır. Fakat bu konuya gereken önem verilmemektedir. Bazı araştırmacılar, pankreas kanserli hastalarda insülin direncinin azaltılmasının kemoterapiye yanıtı arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, insülin direncinin medikal ve integratif yaklaşımlarla tedavisinin kanser tedavisinde yararlı olabileceğine inanılmaktadır.
Kaynaklar:
Uzunlulu M, Telci Caklili O, Oguz A. Ann Nutr Metab. 2016 Feb 20;68(3):173-179.
Simone V, D'Avenia M, Argentiero A, Felici C, Oncologist. 2016 Feb 10. pii: theoncologist.2015-0351.
Poloz Y, Stambolic V. Cell Death Dis. 2015 Dec 31;6:e2037.
Hernandez AV, Pasupuleti V, Benites-Zapata VA, Eur J Cancer. 2015 Dec;51(18):2747-58.
