Prof Dr Aziz Sancar ve ekibinin yıllar süren çalışmaları ile hak ettiği Nobel ödülü hepimizi gururlandırdı. Sancar ve ekibi, vücudumuzdaki sirkadiyen ritime DNA tamir mekanizmalarının da uyduğunu, günün belli saatlerinde DNA tamirinde artış, belli saatlerinde ise DNA tamirinde azalma olduğunu göstermiştir. Bunun kanser tedavisinde ve korunmada önemi büyüktüri
Sirkadiyen ritim nedir?
Sirkadiyen ritim, hipotalamus merkezinin denetimi altında her bir hücrede 24 saat boyunca gelişen işlev düzeninin kontrolünü sağlayan bünyesel moleküler saatlerin ilişkisinden oluşan muazzam bir sistemdir.
Sirkadiyen ritim hangi süreçleri etkiler?
Sirkadiyen zamanlama sistemi, hücre bölünme zamanını, DNA tamirini ve hücrenin intiharı ile ölümünü sağlayan apoptozisi düzenlerken aynı zamanda kanser gelişiminde rol oynayan metabolik yolaklar ve işlevler üzerinde de etkilidir. Uyku, yeme alışkanlıkları, kalp hızı, vücut ısısı ve hormon üretimi de dahil olmak üzere, zamana bağlı biyolojik fonksiyonlarımızı kontrol eden çeşitli özel "saat-ilişkili" gen vardır.
Moleküler saat, ilaçların veya onların hedeflerinin biyoaktivasyonu ve etkisizleştirilmesini, hücre döngüsünü düzenleyen genlerin kontrol bölgelerini belli bir ritimde denetim altına alan 15 saat geninin birbirleriyle etkileşiminden oluşur.
Moleküler saat, hipotalamus merkezi ile senkronize edilen istirahat, vücut ısısı, hormon salınımı, sempatik / parasempatik aktivite gibi uyumlu sıralanan fizyolojik ritim aracılığıyla etkili bir şekilde düzenlenir. Deneysel ve klinik kanıtlar sirkadiyen ritmin kanser gelişimini baskıladığı, sirkadiyen ritimdeki bozulmanın ise kanser gelişimi ve ilerlemesinde önemli rol oynadığını göstermiştir. Normal hücrelerde bölünme ve istirahat etme zamanları olduğu gibi, kanser hücrelerinde de farklı saatlerde bölünme ve istirahat evreleri bulunmaktadır. Eğer normal hücrelerin istirahat zamanında, kanser hücrelerinin ise bölünme zamanında kemoterapi uygulaması yapılırsa, yan etkiler azaltılırken, tedavinin etkinliğinde artış sağlamaktadır. Kanser hücrelerinin bölünme zamanı, kemoterapiye karşı en duyarlı olduğu dönemi oluşturmaktadır.
Sirkadiyen ritim kanser ilaçlarının etkisini değiştirir mi?
Çeşitli kanser ilaçlarının etkinliği ve yan etkileri, ilaçların verilme zamanına göre değişebilmektedir. Kemoterapinin sirkadiyen ritime uygun ayarlanması ile deneysel modellerde 40 farklı kanser ilacının yan etkilerinin 2 ila 10 kat arasında değişen oranlarda azaltıldığı gösterilmiştir. Net olarak sirkadiyen döngüye uygun olarak ayarlanan ilaç verilmesi işlemi, en az yan etki görülmesine ve sirkadiyen ritimde daha az bozulmaya neden olarak en iyi tümör yanıtlarının elde edilmesine yardımcı olmaktadır.
Bu bulguların temelinde sirkadiyen değişikliklerin ilaçların emilimi, hücreye girişi, etkinleştirilmesi ve zehirsizleştirilmesi ile atılması gibi görevleri içeren enzimleri, genleri düzenlemesi yatmaktadır.
Kronokemoterapi ne demektir?
Kemoterapinin günlük sirkadiyen ritime göre ayarlanmasına kronokemoterapi isimi verilmektedir. Bu şekilde yan etkinin azaltılması, ilacın kanser hücrelerine verdiği hasarın tamirinin azaltılması, normal sağlıklı hücrelerdeki hasarın azaltılması ve kanser kontrolünün arttırılması sağlanmaktadır.
Kronokemoterapi ile yapılmış klinik çalışmalar var mı?
Metastaz yapmış kalınbağırsak kanseri hastalarında fluorourasil ve oksaliplatin gibi ilaçların yan etkilerinde anahtar ritmik belirleyiciler insanlarda her gün aktif olarak çalışmaktadır. Klinik çalışmalarda kronoFLO kemoterapisi ile standartFLO kemoterapisine göre yanıt oranlarında artış elde edilmiştir. Bir çalışmada kronokemoterapi verilenlerde yaşam süresi daha uzun bulunurken sonraki iki çalışmada yaşam sürelerinde uzama sağlanmamıştır.
Kalınbağırsak kanseri hastalarında yapılan kronokemoterapi çalışmalarında genel değerlendirmede erkeklerde kronokemoterapi ile yaşam süreleri belirgin uzama elde edilirken kadınlarda ise kronokemoterapi uygulamasının yaşam süresine olumlu etkisinden ziyade olumsuz etkisi olduğu saptanmıştır. Bu ilaçların metabolizmasının erkek ve kadınlardaki sirkadiyen ritim farklılıklarına bağlı değiştiği düşünülmektedir. Bu nedenle kadın cinsiyette kalınbağırsak kanseri hastalarında kronokemoterapinin uygulanmaması, kadınlarda durum netleşene kadar konvansiyonel kemoterapiye devam edilmesi önerilmektedir.
Akciğer kanserinde kronokemoterapi ile konvansiyonel kemoterapinin yanıt oranları birbirine benzer iken, yan etkiler kronokemoterapi ile belirgin şekilde azaltılmaktadır.
Over kanseri veya diğer kanserlerde kullanılan platin ilaçlarının öğleden sonra, antrasiklin ilaçlarının ise sabah uygulanmasının yan etkileri azaltmada ve tedaviye yanıtı iyileştirmede en iyi zamanlama olduğu gösterilmiştir.
Uyku önemli mi?
Kanser hastalarında sık görülen uyku sorunları sirkadiyen ritimde bozulmaya neden olarak tedavi sonuçlarını olumsuz etkilemektedir. Uyku sorunu olan kanser hastaları, düzenli ve yeterli uyku alan kişilere göre daha kısa süre yaşamakta, hayatlarını daha kısa sürede kaybetmektedir. Tıbbi tedavilerle etkileşmeyecek uyku düzenleyici ilaçlar veya doktor önerisi ile doğal yollarla bitkilerden yardım alınarak uyku sorunları çözülmesiyle bu olumsuz etkileşim azaltılabilir.
Sonuç
Sonuç olarak Prof Dr Aziz Sancar’ ın uzun yıllar boyu yaptığı bilimsel çalışmaların bulguları, onkoloji sahasında da 25 yıldır yürütülen araştırmaların bulgularıyla örtüşmektedir. Kanserden korunma ve tedavisinde kişinin biyolojik ritmine uygun tedavilerin yapılması, sirkadiyen ritminde bozukluk varsa bunun düzeltilmesi yarar sağlayabilir. Kronokemoterapi ile yan etkilerin belirgin azaltılması, hastaların bir kısmında yanıt oranlarında belirgin artış elde edilebilmektedir. Onkoloji kliniklerinin yoğunluğu ve personel-zaman-maliyet zorlukları sirkadiyen ritime uygun tedavilerin düzenlenmesinin önündeki en büyük engeldir. İnsanlarda tedavi yan etkilerini azaltmada ve vücut direncini arttırmada seçilmiş hastalarda kronokemoterapi uygulanması, yardımcı besin takviyelerinin kullanılması, beslenme planının gözden geçirilmesi, ilaçların etkisini bozacak besin ve desteklerin belirlenmesi, uykunun düzenlenmesi, egzersiz programının düzenlenmesi, stres ve depresyonun azaltılması kanserden korunmada ve tedavide en önemli bireysel yaklaşımları oluşturmaktadır.
Kaynaklar:
Innominato PF, Chronotherapy and the molecular clock: Clinical implications in oncology. Adv Drug Deliv Rev. 2010;62(9-10):979-1001.
Giacchetti S, Sex moderates circadian chemotherapy effects on survival of patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Ann Oncol. 2012;23(12):3110-6.
Li J, Cisplatin-based chronotherapy for advanced non-small cell lung cancer patients: a randomized controlled study and its pharmacokinetics analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;76(3):651-5.
Von Roemeling R. The therapeutic index of cytotoxic chemotherapy depends upon circadian drug timing. Ann N Y Acad Sci. 1991;618:292-311.
Innominato PF, Subjective sleep and overall survival in chemotherapy-naïve patients with metastatic colorectal cancer. Sleep Med. 2015;16(3):391-8.
Aziz Sancar, sirkadiyen ritim (circadian rhythm), kronokemoterapi (chrono-chemotherapy), uyku (sleep), kanser (cancer)
